Alrededor de 1760 Cayo Hueso comenzó a poblarse por personas procedentes de Cuba. Este asiento duró poco ya que al ser cedida la Florida a los ingleses en 1763, todas aquellas personas regresaron a Cuba. Veinte años más tarde, cuando España recuperó la Florida, algunas personas de Cuba, tal vez los mismos del asiento anterior, volvieron a establecerse en Cayo Hueso. Fue durante estos veinte años que algunas familias procedentes de las Bahamas, leales a la Corona Inglesa que habían abandonado las trece colonias durante la Guerra de Independencia de Estados Unidos, se trasladaron a Cayo Hueso y tan pronto los Estados Unidos lograron la independencia, algunos americanos también se instalaron en el Cayo.

Según España cedía la Florida a Estados Unidos, Cayo Hueso se le era otorgado a Juan Pablo Salas. Este señor Salas vendió Cayo Hueso a un americano llamado John W. Simonton, realmente había vendido el Cayo a otro americano anteriormente, pero bueno. El 25 de marzo de 1822 el teniente Matthew C. Perry de la mariana americana llegó a Cayo Hueso y plantó la bandera de Estados Unidos, quedando de esta forma definido que Cayo Hueso es tierra de Estados Unidos y poco después en las cortes que John W. Simonton era su propietario.

Cuando estalló la Guerra de los Diez Años, la colonia de exiliados cubanos en Cayo Hueso aumentó, llegando a contar los cubanos en el Cayo en miles de personas. El impacto de tan numeroso éxodo pronto alteró el transcurso de la vida en la pequeña ciudad, llevándola a la vanguardia del Estado de Florida. En las décadas inmediatas anteriores Cayo Hueso había sufrido una serie de incendios que destruyeron gran parte de la zona urbana. Con la llegada de los cubanos y la necesidad de la reconstrucción, el Cayo pronto empezó a adquirir una nueva imagen de modernización y prosperidad. En muchas de las edificaciones se sustituyó la madera con el ladrillo rojo, permaneciendo algunas de tales edificaciones hasta nuestros días como testimonio de tal era.

La influencia cubana también fue notada en otros aspectos, como el cultural, el social y el económico. Ya desde 1831 en el Cayo se había establecido una fábrica de tabacos, indiscutiblemente habiendo existido cierta comunicación, o tal vez hasta negocio, con Cuba desde entonces. El exilio cubano elevó tal industria a los cientos de fábricas de tabaco, enviando al resto del continente millones de tabacos envueltos en Cayo Hueso. De 1875 a 1876 fue electo alcalde de Cayo Hueso nada menos que el hijo del Padre de la Patria Cubana, Carlos Manuel de Céspedes (hijo), siendo el primer alcalde cubano en los Estados Unidos de América. El español era la segunda lengua del Cayo, pero la primera en el uso diario; se dice que aun muchos de descendencia inglesa aprendieron algunas palabras en español, lo cierto fue que con sólo el español se podía resolver todas las necesidades del día, algo así como Hialeah en el presente. Se crearon varias escuelas bilingües y también se imprimió un periódico en español que además de todas las noticias mundiales mantenía al exilio al tanto de lo que ocurría en Cuba. Por supuesto, hubo muchos otros adelantos en Cayo Hueso donde los cubanos se destacaron y se crearon instituciones propias del exilio, como la fundación del Instituto San Carlos en 1871, y tantas otras más que por no hacer esto muy tedioso dejamos su mención para otro momento y lugar.

Terminada la Guerra de los Diez Años en el Pacto del Zanjón, la comunidad cubana en Cayo Hueso, como los cubanos en la propia Cuba, pasa a un estado de incertidumbre. Algunas de las fábricas de tabaco más grandes se trasladan para Tampa a consecuencias de las huelgas de los obreros y los beneficios económicos que ofrece esta otra ciudad al norte en la Florida. La vida continúa y el Cayo espera.

El ímpetu del Apóstol despierta los laureles dormidos. Cayo Hueso se une al fervor patriótico que renace con las palabras de José Martí y lo invita a que los visite. Llega Martí el día de Navidades del 1891 al Cayo que le espera con los brazos abiertos y lleno de júbilo. Y fue allí, en Cayo Hueso, donde se organizó el Partido Revolucionario Cubano. Antes de partir para Cuba, y morir en Dos Ríos, José Martí volvió a visitar el Cayo. En sus escritos hizo relucir el gran afecto que sintió por la patriótica comunidad cubana allí. Después de instaurada la República de Cuba fueron los emigrantes de Cayo Hueso los que donaron la traja original que exhibe la Casa Natal del Apóstol.

En Cayo Hueso viven muchos cubanos que han llegado a los Estados Unidos y han decidido establecerse lo más cerca posible de su añorada Cuba; y es buen lugar donde vivir porque la ciudad es muy bonita y prospera, y el clima es muy similar al de Cuba. También hay muchos descendientes de las colonias cubanas ya mencionadas que optaron por quedarse en el Cayo donde echaron sus raíces.

El puerto de Cayo Hueso continúa viendo prácticamente a diario, en ciertas temporadas más que en otras, cubanos pisar por primera vez territorio americano. Claro, nada se compara, y ahora estamos hablando a nivel de la historia mundial, al éxodo que ocurrió en 1980 cuando más de 125,000 cubanos procedentes del puerto de Mariel llegaron a los Estados Unidos por el puerto de Cayo Hueso.